Определение гомоцистеина в сыворотке крови в Санкт-Петербурге

Несмотря на то, что гомоцистеин впервые описали еще в 1932 году, основные публикации о связи повышенного содержания гомоцистеина с патологическимисостояниями человека (сердечно–сосудистыми заболеваниями, патологиями беременности, нервно–психическими расстройствами) появились только в последние десятилетия [1–4]. Тогда же стали проводиться популяционные исследования, связанные с гипергомоцистеинемией [5].

Гомоцистеин (Hcy) – природная серосодержащая аминокислота, не встречающаяся в белках. Hcy – продукт метаболизма метионина (Met) – одной из 8 незаменимых аминокислот организма.

В плазме крови свободный (восстановленный) Hcy присутствует в небольших количествах 1–2% (рис. 1). Примерно 20% находится в окисленном состоянии, преимущественно в виде смешанного дисульфида цистеинил гомоцистеина и гомоцистина. Около 80% Hcy связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином, образуя дисульфидную связь с цистеином–34.

Метаболизм гомоцистеина происходит с участием ряда ферментов, основные из которых: метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР) и цистатион–β–син­те­таза (ЦВС).

Помимо ферментов, важную роль в метаболизме гомоцистеина выполняют витамины В6, В12 и фолиевая кислота.

Met преобразуется в S–аденозилметионин (SAM) при участии фермента метионинаденозилтрансферазы. В результате реакций метилирования, осуществляемых метилтрансферазами, SAM превращается в S–аде­но­зилгомоцистеин (SAH). В дальнейшем SAH подвергается гидролизу посредством SAH–гидролазы с образованием Hcy и аденозина. Этот каскад ферментативных реакций, обозначаемый как трансметилирование, происходит едва ли не в каждой клетке человеческого организма.

SAM–зависимые реакции трансметилирования важ­ны для множества клеточных процессов, таких как метилирование нуклеиновых кислот, протеинов и фосфолипидов.

Существует несколько путей биотрансформации Hcy в организме человека [6]. Он может обратно преоб­ра­зоваться в Met двумя способами (рис. 2). Во–первых, Met может быть восстановлен из Hcy с помощью метионинсинтазы (MC), использующей в качестве донора метильной группы 5–метил–тетрагидрофолат (5–MeTHF). Этот путь реметилирования распространен повсеместно, в основном в клетках печени, а у некоторых видов в почках. Во–вторых, глицин–бетаин (NNN–триметилглицин) мо­жет также повторно метилироваться до Met с участием бетаингомоцистеинметилтрансферазы (БГМТ). Hcy может также превращаться в цистеин. Под действием цистатионин–β–синтазы Hcy и серин образуют цистатионин, который может разрушаться цистатионин–γ–лиазой до цистеина и α–ке­то­бутирата, метаболизируемого далее ферментами до сукцинил–КоА. Эта серия реакций, превращающая Hcy в цистеин, происходит в печени, почках, тонком кишечнике и поджелудочной железе. Hcy также может выводиться из клеток в кровь, но транспортеры этого процесса пока не идентифицированы.

Эти два пути превращения Hcy (реметилирование до Met, требующее наличия фолата и В12, и превращение в цистатионин, требующее пиродоксаль фосфата) координируются S–аденозилметионином, действующим как аллостерический ингибитор метилентетрагидрофолатредуктазы и как активатор цистатионин–b–син­тазы.

В многочисленных популяционных исследованиях нижний уровень содержания гомоцистеина обычно определяется достаточно однозначно (5 μмоль/л), а вот верхний предел обычно варьирует между 10 и 20 mмоль/л – в зависимости от возраста, пола, этнической группы и особенностей потребления фолатов.

Различные наследственные и приобретенные нарушения в организме приводят к тому, что Hcy не утилизируется. В этом случае он накапливается в организме и становится для него опасным, вызывая ряд патологических эффектов. Различают несколько форм гипергомоцистеинемии (ГГЦ) [2].

Тяжелая форма ГГЦ (>100 mмоль/л)

Причиной могут быть:

– наследственная гомоцистеинурия, например, вследствие гомозиготности по дефектным генам энзимов биосинтеза метионина – цистатионин–b–синтазе или 5,10–метилентетрагидрофолатредуктазе;

– наследственные нарушения утилизации витамина В12;

– серьезный дефицит витамина В12.

Умеренная форма ГГЦ (30–100 mмоль/л)

Причины:

– тяжелое нарушение функции почек (снижение клиренса гомоцистеина почками);

– умеренный дефицит В12;

– серьезный дефицит фолатов.

Легкая форма ГГЦ (10–30 μмоль/л)

Причинами могут служить:

– ‑гетерозиготность по дефектному гену цистатионин–b–синтазы;

– ‑гомозиготность по замене основания С677Т в гене 5,10–метилентетрагидрофолатредуктазы;

– почечная недостаточность;

– трансплантация почек;

– небольшой дефицит фолата и витамина В12;

– недостаток тироидных гормонов;

– алкоголизм;

– медикаменты.

Метаболизм Hcy сильно зависит от кофакторов – производных витаминов. Поэтому дефицит любого из витаминов (В12, фолиевой кислоты и В6) может привести к ГГЦ.

Генетические мутации также могут вызвать гипергомоцистеинемию, в частности, дефекты энзимов – ци­ста­тионин β–синтазы и цистатионин γ–лиазы или метилентетрагидрофолатредуктазы.

При исследовании полиморфизма по гену метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHER), связанного с заменой 677С→T, установлено, что у 10–16% популяции наблюдается гомозиготность по варианту ТТ, а носители этого варианта характеризуются повышенным содержанием Hcy. Если же лица, генетически предрасположенные к повышенному уровню Hcy, курят и употребляют много кофе, то они становятся особенно чувствительны к увеличению концентрации Hcy. Генотип c заменой 677С→T в гене MTHER предрасположен к повышенному риску дефектов нервной трубки и сердечно–сосудистых заболеваний [7,8].

Исследованиями в течение последних 15 лет установлено, что гомоцистеин является ранжированным независимым фактором риска сердечно–сосу­ди­стых заболеваний (ССЗ) — инфаркта миокарда, ин­сульта и венозной тромбоэмболии, атеросклероза [9,10]. По­ла­гают, что гипергомоцистеинемия – более ин­формативный показатель развития болезней сердечно–сосуди­стой системы, чем холестерин [11].

Hcy повреждает стенки сосудов, делая их поверхность рыхлой. На поврежденную поверхность осаждаются холестерин и кальций, образуя атеросклеротическую бляшку. Повышенный уровень Hcy усиливает тромбообразование. Повышение уровня гомоцистеина крови на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80% у женщин и на 60% у мужчин.

Тормозя работу противосвертывающей системы, гомоцистеинемия является одним из звеньев патогенеза ранней тромбоваскулярной болезни, при ее наличии увеличивается риск развития тромбозов и глубоких вен. Особому риску подвергаются больные сахарным диабетом.

Показано, что при увеличении уровня Hcy в плазме на 2,5 μмоль/л риск инфаркта миокарда возрастает на 10%, а риск инсульта – на 20% [12]. Повышенный уровень гомоцистеина является серьезным предиктором смертности людей с предшествующими ССЗ или выяв­лен­ными другими факторами риска [13].

Механизмами влияния гомоцистеинемии на сосуды могут быть повреждения под действием окислительного стресса, нарушения выделения окиси азота,изменения гомеостаза и активации воспалительных путей.

Возможен и вариант, что высокие уровни Hcy являются только маркером ССЗ, то есть связь между ними опосредована другими факторами (нарушением функции почек, дефицитом фолатов и витаминов В12 и В6), которые влияют как на уровень Hcy, так и на развитие сосудистых заболеваний.

Гипергомоцистеинемия часто встречается среди пациентов с хронической почечной недостаточностью (когда функции почек снижены, но не настолько, чтобы требовалась замещающая терапия) и наблюдается почти всегда на конечной стадии почечных заболеваний [14]. Этот факт особенно важен для части пациентов, у которых имеется сердечно–сосудистая недостаточность: риск летального исхода у них повышается в 30 раз по сравнению с основной группой пациентов.

При почечной недостаточности уровни Hcy возрастают, большинство пациентов на диализе (>85%) демонстрируют умеренную степень гипергомоцистеинемии. Клиренс креатинина, определяющий наличие почечной недостаточности, обратно коррелирует с уровнем плазменного Hcy. Исследования, проведенные на здоровых людях и больных диабетом, подтвердили обратную взаимосвязь между уровнем Hcy и функцией почек, а также роль креатинина как маркера почечной недостаточности [15].

Микротромбообразование приводит к нарушению маточного и фетоплацентарного кровообращения, что может быть причиной бесплодия и невынашивания беременности, в связи с чем определение уровня Hcy актуально в акушерской практике для прогнозирования возможных осложнений во время беременности и родов.Изменение уровня Hcy может быть связано с недостатком фолатов, оказывающим множественные эффекты на внутриутробное развитие плода [16]. На более поздних сроках беременности гипергомоцистеинемия яв­ля­ется причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксии плода, и как следствие – внутриутробной гипотрофии плода. Повышение уровня гомоцистеина – одна из причин рождения детей с пороками развития (дефекты нервной трубки). Ввиду этих обстоятельств рекомендуется проверять уровень гомоцистеина у женщин–рожениц с бывшими ранее акушерскими осложнениями или имеющих родственников, у которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в достаточно раннем возрасте.

Имеется целый ряд посылок, указывающих на связь между увеличением содержания гомоцистеина и нарушениями когнитивной функции и психическими расстройствами. Повышение уровня Hcy в крови до 14,5 μмоль/л приводит к двукратному увеличению риска возникновения болезни Альцгеймера в возрасте свыше 60 лет [17]. Показано, что увеличение концентрации Hcy в крови прямо коррелирует с когнитивными расстройствами у лиц пожилого возраста [18].

Среди факторов, влияющих на содержание гомоцистеина в крови, следует выделить описанную выше генетическую предрасположенность к повышению уровня Hcy, курение, диету (употребление большого количества белковых продуктов, кофе, витаминов группы В, фолатов).

Популяционные исследования позволили проанализировать связь пищевых факторов (витаминов группы В, белков и метионина), курения, потребления кофе, биохимических детерминант (содержания в плазме креатинина, В6, В12, фолатов) и других факторов (индекс массы тела, артериальное давление и антигипертензивные препараты) с уровнем гомоцистеина. Кроме кровяного давления, все остальные факторы были связаны с со­держанием Hcy. Например, у курящих содержание Hcy было на 1,5 μмоль/л выше, чем у некурящих. Содержание фолатов было наиболее выраженной детерминантой уровня Hcy. Различия в уровне Hcy при самой высокой и самой низкой концентрации фолатов составили 4 μмоль/л, а при действии других факторов находились в интервале 0,5–2,0 μмоль/л. Детерминанты содержания Нcy сильно варьировали в зависимости от пола и возраста, а также от особенностей национальной диеты в разных странах, связанных с содержанием витаминов группы В [19].

Самой частой причиной ГГЦ является дефицит фолиевой кислоты, а также нехватка витамина В12, которая даже при достаточном поступлении фолиевой кислоты может вести к накоплению гомоцистеина.

Некоторые препараты (например, пеницилламин, циклоспорин, метотрексат, карбамазепин, фенитоин, 6–азауридин, закись азота), могут повышать уровень го­мо­цистеина. Механизм действия этих факторов обус­лов­лен либо прямым, либо непрямым антагонизмом с фер­ментами или кофакторами, участвующими в метаболизме Hcy.

Причинами увеличения содержания Hcy в крови мо­жет являться и ряд заболеваний (хроническая почечная недостаточность, гипофункция щитовидной железы, В12–дефицитная анемия, онкологические заболевания).

Неоднозначным является влияние физической нагрузки на уровень Hcy. Так, показано [20], что после марафона в организме у бегунов (за исключением профессиональных спортсменов) отмечается резкое повышение содержания Hcy. В других работах повышение концентрации Hcy, наблюдаемое у спортсменов, связывают с диетой [21]. Дозированный прием витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты позволяет предупредить возможные осложнения.

Хотя еще точно не доказано, что терапия, снижающая уровни гомоцистеина, уменьшает риск CCЗ, но она является недорогой и продолжает применяться. Целью терапии должно быть снижение уровня гомоцистеина у пациентов с высоким риском сердечных заболеваний до 10 μмоль/л.

У пациентов с низкой и умеренной формой гипергомоцистенемии можно добиться снижения уровня Hcy до нормального, назначая либо фолиевую кислоту от 0,4 до 5 мг/сут., либо витамин B12 в дозе от 0,5 до 1 мг/сут., либо используя оба препарата. Лечение менее эффективно у пациентов с почечными заболеваниями.

Общепризнанным является применение с целью лечения гомоцистеинемии фолиевой кислоты, фолиевой кислоты в комбинации с витаминами B6 и B12 и комбинации витаминов B6 и B12, применение препаратов типа кардоната (комбинированный препарат, содержащий коэнзимы В1, В6, В12, а также карнитин и лизин). Фолиевая кислота, первоначально обнаруженная в шпинате, присутствует в большинстве растительных продуктов, имеющих листья (потому и называется так, от латинского слова folium – лист), в зеленых овощах, рыбе и печени.

Но есть данные, которые свидетельствуют о том, что терапевтическое вмешательство при повышении уровня Hсy не должно ограничиваться восполнением недостатка витаминов и фолатов и борьбой с общеизвестными факторами риска, такими как курение и избыточное потребление кофе.

Так, показано, что терапия высокими дозами фолиевой кислоты, витаминами В6 и В12 не приводит к снижению смертности и частоты сердечно–сосудистых событий у больных с тяжелой почечной недостаточностью, а потому не может быть рекомендована с этой целью. Более того, при введении экзогенной фолиевой кислоты происходит кратковременное повышение уровня Hcy. Среди возможных причин низкой эффективности витаминотерапии авторы отмечают исключительную клиническую тяжесть и плохой краткосрочный прогноз включенных пациентов, достижение нормальных уровней Hcy только у трети участников, побочные эффекты терапии витаминами, нивелирующие ее полезное действие. Одной из причин неудачи снижения Hcy авторы считают то, что его уровень является маркером, а не причиной ССЗ [22].

Перспективным направлением в лечении гомоцистеинемии может быть применение ингибиторов гидроксиметилглутарил–КоА–редуктазы (статинов). Есть данные, позволяющие предполагать, что снижение уровня гомоцистеина является одним из эффектов применения статинов у пациентов с ССЗ [23].

В заключение следует заметить, что повышение уровня Hcy в крови связано как вообще с увеличением смертности в популяции, так и с заболеваниями сердечно–сосудистой системы, в частности [24]. По некоторым оценкам, если бы удалось снизить уровень Hcy на 40%, то это привело бы к сохранению 8 лет жизни на 1000 мужчин и 4 лет жизни на 1000 женщин. Это обстоятельство стимулирует внедрение мониторинга концентрации Hcy в широкую клиническую практику.

статья взята с сайта Русского Медицинского Журнала

статья и библиография размещены по адресу:

http://www.rmj.ru/articles_6416.htm

Гомоцистеин
image
Общие
2-​амино-​4-​меркаптобутановая кислота
Сокращения Hcy
Хим. формула C4H9NO2S
Физические свойства
Состояние твёрдое
Молярная масса 135.18 г/моль
Термические свойства
Температура
 • плавления 232-233 °C
Классификация
Рег. номер CAS 454-29-5
PubChem 778
Рег. номер EINECS 207-222-9
SMILES C(CS)C(C(=O)O)N
InChI InChI=1S/C4H9NO2S/c5-3(1-2-8)4(6)7/h3,8H,1-2,5H2,(H,6,7) FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N
ChEBI 17230
ChemSpider 757
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.
image Медиафайлы на Викискладе

Гомоцистеин — непротеиногенная аминокислота с формулой HSCH2CH2CH(NH2)CO2H. Гомолог аминокислоты цистеина, от которого отличается одной метиленовой группой (-CH2-). Гомоцистеин биосинтезируется из метионина удалением терминальной (Cε) метильной группы. Он может быть обратно конвертирован в метионин при помощи витаминов группы B.

Биосинтез и биохимическая роль

Гомоцистеин не поступает с пищей. Вместо этого он биосинтезируется из метионина в многостадийном процессе. Сначала метионин алкилируется АТФ с образованием S-аденозилметионина (SAM). Затем при помощи фермента цитинозил-5-метилтрансферазы SAM передаёт свою метильную группу на цитозин в ДНК, образуя аденозилгомоцистеин. Фермент аденозилгомоцистеиназа затем катализирует гидролиз этого продукта до образования гомоцистеина.

Уровень в организме

В течение жизни уровень гомоцистеина в крови постепенно повышается. До периода полового созревания уровни гомоцистеина у мальчиков и девочек примерно одинаковы (около 5 мкмоль/л). В период полового созревания уровень гомоцистеина повышается до 6-7 мкмоль/л; у мальчиков это повышение более выражено, чем у девочек. У взрослых уровень гомоцистеина колеблется в районе 10-11 мкмоль/л; у мужчин этот показатель обычно выше, чем у женщин. С возрастом уровень гомоцистеина постепенно возрастает, причем у женщин скорость этого нарастания выше, чем у мужчин. Постепенное нарастание уровня гомоцистеина с возрастом объясняют снижением функции почек, а более высокие уровни гомоцистеина у мужчин — большей мышечной массой.

Во время беременности в норме уровень гомоцистеина имеет тенденцию к снижению. Это снижение происходит обычно на границе первого и второго триместров беременности, и затем остается относительно стабильным. Нормальные уровни гомоцистеина восстанавливаются через 2-4 дня после родов. Считается, что снижение уровня гомоцистеина при беременности благоприятствует плацентарному кровообращению.

Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам. Самыми частыми причинами повышения уровня гомоцистеина (гипергомоцистеинемии) являются витаминодефицитные состояния. Особенно чувствителен организм к недостатку фолиевой кислоты (B9) и витаминов B1, B6 и B12[1].

Предполагается, что повышенную склонность к гипергомоцистеинемии имеют курящие. Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих кофе. Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек.

Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижению уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии. Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту гомоцистеина в крови.

Влияние на здоровье

Накапливаясь в организме, гомоцистеин начинает «атаковать» внутреннюю стенку артерий — интиму, покрытую эндотелием. Образуются повреждения эндотелия, провоцирующие образование тромбов и атеросклеротических бляшек.

Повышение уровня гомоцистеина крови на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80 % у женщин и на 60 % у мужчин.

У людей с повышенным уровнем гомоцистеина повышается риск возникновения болезни Альцгеймера и старческого слабоумия. При сочетании гипергомоцистеинемии и сахарного диабета чаще возникают сосудистые осложнения — заболевания периферических сосудов, нефропатия, ретинопатия и др.

Во время беременности повышенные уровни гомоцистеина приводят к нарушениям фетоплацентарного кровообращения, что может быть причиной невынашивания беременности и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Генерализованная микроангиопатия во второй половине беременности проявляется в виде гестоза: нефропатии, преэклампсии и эклампсии. Именно повышение уровня гомоцистеина во время беременности и ведет к развитию гестоза. При появлении первых признаков гестоза (отёки, набор веса, сниженный диурез) следует начать прием витаминов группы В и фолиевую кислоту в повышенных дозах. Эти мероприятия оберегут и женщину и плод от преэклампсии и эклампсии. В дополнение нередко назначают антиагрегантную терапию: незначительные дозы аспирина и препаратов гепаринового ряда. Данный метод препятствует образованию тромбов за счёт снижения функциональной активности тромбоцитов.

Рекомендуется проверять уровень гомоцистеина у всех лиц с артериальными или венозными тромбозами в анамнезе, ишемической болезнью сердца. В обязательном порядке следует проверять уровень гомоцистеина у пациенток с бывшими ранее акушерскими осложнениями и у женщин, у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет.

См. также

Нестандартные аминокислоты Эта страница в последний раз была отредактирована 24 апреля 2021 в 21:16.

Разбираемся, что такое фолатный цикл, зачем он нужен, какие в нем участвуют гены и почему о них можно не беспокоиться.

Фолатный цикл, или обмен витаминов В9 и В12, влияет на многие жизненно важные процессы, включая строительство ДНК и работу генов. Сбои в работе фолатного цикла связывают с целым рядом болезней: от инфаркта или инсульта до анемии и осложнений при беременности.

В этом сложном процессе участвует целый ряд ферментов, а также производные фолиевой кислоты или витамина В9. Гены, кодирующие эти ферменты, часто называют генами фолатного цикла. В них могут быть варианты, которые меняют активность и устойчивость ферментов. Анализ генов фолатного цикла может выявить эти варианты и указать на возможные проблемы. Однако связь между вариантами генов и развитием болезней до сих пор не доказана.

Содержание:

Эта статья носит исключительно образовательный и информационный характер и не может быть использована для диагностики или лечения, а также для замены профессиональных рекомендаций.

Гены ферментов фолатного цикла: MTHFR, MTRR, MTR чаще подвергаются анализу при проведении генетических тестов. По сути, весь анализ сводится к поиску вариантов в этих трех генах.

Что можно узнать из генетического теста

Эти ферменты участвуют на разных этапах реакции восстановления фолатов, к которым относятся, например, витамины В9 и В12. Главная цель этой реакции — получить от фолатов как можно больше СН3 метильных групп и обезвредить гомоцистеин.

Это промежуточный продукт обмена фолатов и метионина — исходного материала для реакций метилирования или переноса метильной группы (СН3). Этот процесс очень важен для работы организма: метилирование ДНК регулирует работу генов, а фолатный цикл как бы расставляет «выключатели» в нужных местах генома.

За счет этого генетическая информация сохраняется и считывается лучше, а разные клетки организма синтезируют не все белки подряд, а только те, которые нужны им сейчас. Например, клетки слизистой оболочки желудка синтезируют пищеварительные ферменты. А вот у меланоцитов в коже геном тот же, но гены пищеварительных ферментов выключены и вместо них синтезируется меланин, который дает нам загар.

Основные функции трех генов фолатного цикла:

Название гена Название фермента Функция
MTHFR Метилентетрагидрофо-латредуктаза Участвует в подготовке кофактора — активной формы фолиевой кислоты В9 для синтеза метионина из гомоцистеина
MTR Метионин-синтаза Участвует в реакции синтеза метионина из гомоцистеина с помощью В12
MTRR Метионин-синтаза-редуктаза Поддерживает активность метионин-синтазы и обеспечивает непрерывную утилизацию гомоцистеина

Из-за нарушений в работе фолатного цикла в организме может накапливаться гомоцистеин — производное метионина. В концентрации сильно выше лабораторных норм гомоцистеин повреждает сосуды и нейроны. Его высокое содержание в крови связывают со многими патологиями: ишемической болезнью сердца, инфарктом, атеросклерозом, болезнью Альцгеймера, анемией, тромбозом.

Кроме того, высокий уровень гомоцистеина — фактор риска при планировании и ведении беременности. Высокий гомоцистеин во время беременности может вызвать преждевременные роды и увеличивает риск отслойки плаценты или развития сахарного диабета (значительно повышенный, а не на верхних границах нормы).

Как генетическое тестирование помогает при планировании семьи

Первые данные о влиянии гомоцистеина на здоровье появились в 1962 году, когда было описано редкое наследственное заболевание гомоцистинурия. Для этого состояния характерен высокий уровень гомоцистеина, который вызывает серьезную задержку в психическом развитии из-за неправильной работы гена СВS. Впервые повышение уровня гомоцистеина и развитие тромбоза в детстве было связано со сбоями в работе фермента MTHFR в 1991 году. А в 1995 были обнаружены варианты в гене MTHFR, которые влияют на активность фермента.

В итоге родилась теория о том, что варианты генов фолатного цикла могут приводить к высокому уровню гомоцистеина из-за нарушений в работе ферментов. Следовательно, наличие таких вариантов могло оказаться ценным маркером для диагностики и предотвращения различных заболеваний: от бесплодия до рака.

Сотни ученых искали взаимосвязь между патологиями и разными вариантами генов, и такая корреляция была найдена. Без достаточных доказательств клинического значения, на основании этой взаимосвязи анализ генов фолатного цикла стали предлагать пациентам.

Анализ генов фолатного цикла не входит в рекомендации большинства мировых генетических сообществ и клинических организаций. А если внимательно присмотреться к его научной базе, оказывается, что доказательств связи между вариантами этих генов и заболеваниями недостаточно.

Основная проблема в том, что полиморфизмы или варианты генов — далеко не единственная причина повышения уровня гомоцистеина в крови. Это справедливо только для редких случаев гомоцистинурии, а в остальном нельзя не учитывать диету, образ жизни и целый ряд других показателей обмена веществ.

Комплексных исследований, доказывающих связь болезней помимо гомоцистинурии с мутациями, пока нет. А опубликованные результаты не всегда согласуются друг с другом.

В 2018 году вышел большой критический обзор исследований, посвященных гену MTHFR. Авторы обзора пришли к выводу, что клинического значения мутаций генов фолатного цикла недостаточно, чтобы руководствоваться этим при ведении серьезных заболеваний. Сравнивая различные статьи по этой теме, ученые обнаружили методологические ошибки и нестыковки в данных.

Например, большинство исследований рассматривает небольшие выборки жителей Азии. При этом в других популяциях похожие связи не прослеживаются. Кроме того, публикаций с опровержением этого мифа может быть мало из-за академической предвзятости к негативным результатам исследований. Похожая ситуация и с другими двумя генами: MTRR и MTR.

Профессиональные ассоциации генетиков и ключевые клинические организации в мире советуют обходиться без тестирования генов фолатного цикла при постановке диагноза и выборе лечения.

Организация Рекомендации Документ
American Heart Association Гомоцистеин не следует использовать в оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний. Greenland et al. (2010).
American Congress of Obstetricians and Gynecologists Из-за недостаточной связи между C677T полиморфизмом в гене MTHFR и любыми осложнениями беременности, включая риск венозной тромбоэмболии, скрининг мутаций MTHFR не рекомендуется. American Congress of Obstetricians and Gynecologists (2013).
American College of Medical Genetics Генетический анализ MTHFR не следует включать в клиническую оценку риска тромбоза или рецидивирующей потери беременности. Hickey et al. (2013).

Анализ генов фолатного цикла не помогает вылечить или предотвратить сердечно-сосудистые заболевания, психические расстройства и осложнения при беременности.

С Генетическим тестом Атлас можно узнать, какие из ваших генов действительно влияют на предрасположенность к заболеваниям. Анализ вариантов в гене MTHFR или других генах “фолатного цикла” (MTR, MTRR) намеренно не включен в интерпретацию результатов генетического теста.

Источники:

  • J. Michael Salbaum and Claudia Kappen, Genetic and Epigenomic Footprints of Folate, 2012

  • Hassan Fakhira et al., Folate: Metabolism, Genes, Polymorphisms and the Associated Diseases, 2013

  • Jihyun Kim et al., Causes of hyperhomocysteinemia and its pathological significance, 2018

  • Brooke Levenseller Levin, Elizabeth Varga, MTHFR: Addressing Genetic Counseling Dilemmas Using Evidence‐Based Literature, 2016

  • Kaouther Nasri et al., Association of MTHFR C677T, MTHFR A1298C, and MTRR A66G Polymorphisms with Neural Tube Defects in Tunisian Parents, 2019

  • Ingrid M van Beynum et al., MTRR 66A>G polymorphism in relation to congenital heart defects, 2016

  • E Siobhan Mitchell et al., B vitamin polymorphisms and behavior: evidence of associations with neurodevelopment, depression, schizophrenia, bipolar disorder and cognitive decline, 2014

  • Contact Scott E. Hickey MDet al., ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing, 2013

  • MTHFR Polymorphism Testing – The Evidence Isn’t There

Знаете ли вы, что низкие уровни железа и ферритина могут помешать вам забеременеть?

Большинство женщин знают о важности получения достаточного количества железа, когда они беременны, но знаете ли вы, что если вы не получаете достаточное количество железа до зачатия, это может помешать вам забеременеть?

Исследования показали, что у женщин с дефицитом железа нарушается нормальное созревание и выход яйцеклетки из яичника в маточную трубу (овуляция). Нарушение данных процессов называется ановуляцией. Также дефицит железа может привести к ухудшению качества яйцеклеток. Это обусловлено тем, что железо осуществляет транспорт кислорода к органам и системам, а при его недостатке происходит кислородное голодание. Поэтому при недостатке кислорода в матке и яичниках процесс созревания и выхода яйцеклетки нарушается.

Вероятность забеременеть при дефиците железа снижается на 60%.

В случае если зачатие произошло, дефицит железа может нарушить нормальное деление клеток плода и привести к аномалиям развития. Более чем в половине случаев скрытый дефицит железа приводит к железодефицитной анемии во время I триместра беременности. Извращение пищевого поведения беременной (желание съесть мел), пристрастие к странным запахам часто говорит о дефиците железа. У женщин, страдающих бесплодием, латентный (скрытый) дефицит железа обнаруживался в 40% случаев. Результаты исследований показали, что при скрытом дефиците железа частота наступления беременности при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) гораздо ниже.

Что такое ферритин? Ферритин – это специфический белок, роль которого заключается в депонировании (запасе) свободного железа, который является токсичным для организма. Он представляет собой сложную водорастворимую белковую структуру. Молекула ферритина состоит из белковой полой оболочки – апоферритина и кристаллического ядра — гидроксида и фосфата железа. В ферритине железо находится в водорастворимом, нетоксичном и физиологически доступном состоянии.

К ложному повышению ферритина в крови приводят:

  • алкоголь;
  • железосодержащие лекарственные препараты;
  • оральные контрацептивы (таблетированные противозачаточные);
  • лекарственные препараты, содержащие эстроген (женский половой гормон);
  • противоопухолевые средства;
  • антибиотики;
  • нестероидные противовоспалительные средства — ацетилсалициловая кислота (аспирин). 

К ложному понижению:

  • лекарственные препараты, содержащие тестостерон (мужской половой гормон);
  • гиполипидемические средства (снижающие уровень сахара в крови) ;
  • противоопухолевое средство;
  • глюкокортикоидные гормоны – кортизол;
  • препараты, снижающие концентрацию мочевой кислоты.

Врач может назначить анализ на уровень ферритина в крови при таких симптомах как:

  • постоянное чувство усталости;
  • повышенная утомляемость;
  • бледные кожные покровы;
  • выпадение волос;
  • ломкость и слоение ногтей;
  • раздражительность;
  • тахикардия – учащенное сердцебиение;
  • снижение иммунитета;
  • тошнота, рвота, изжога;
  • болезненные ощущения в мышцах при отсутствии повышенной физической нагрузки;
  • снижение полового влечения – либидо;
  • боль и отечность в области суставов;
  • обильные менструации;
  • хронические кровотечения (частые носовые кровотечения, кровоточивость десен);
  • повышенная пигментация кожи, серо-коричневый оттенок кожи и слизистых оболочек.

Данные симптомы являются следствием повышенного или пониженного уровня ферритина в крови. Оценка степени запасов железа определяется по концентрации ферритина в крови.

Содержание ферритина в крови в зависимости от возраста и пола:

Недостаток железа может привести к опасным осложнениям – преждевременным родам, выкидышу, развитию аномалий и гибели плода. Во время беременности необходимо контролировать уровень сывороточного железа, трансферрина, ферритина, для того чтобы избежать дефицита железа. Усугубляет ситуацию предшествующая беременности железодефицитная анемия. Перед планированием беременности необходимо пройти обследование и сдать анализ крови на сывороточное железо и ферритин. Железо влияет на качество яйцеклеток и повышает вероятность оплодотворения.

Для профилактики и лечения железодефицитных состояний беременным назначают препараты железа со строгим контролем лабораторных показателей. Также следует включить в рацион мясные продукты, сухофрукты, бобовые, зелень, орехи.

Существует две разновидности соединений железа: гемовое и негемовое.

Чтобы избежать потенциальной опасности, связанной с дополнительным приёмом препаратов железа при анемии, следует знать, где содержатся обе разновидности соединений железа и какая из них наиболее безопасна для организма. Гемовое железо: это железо, содержащееся в гемоглобине крови. Это натуральная и биологически доступная организму форма железа, не способная накапливаться в избыточном количестве и не активирующая, в отличие от синтетических препаратов негемового железа, образование свободных радикалов. За один приём пищи организм способен усвоить лишь 2 мг гемового железа, которое содержится в красном мясе, курятине и рыбе, благодаря чему передозировка железом просто не возможна. Приём гемового железа не сопровождается НИКАКИМИ побочными эффектами.

Негемовое железо: синтетическая, неорганическая форма железа, употребления которой, в принципе, стоит избегать. За один приём организм способен усвоить до 20 мг негемного, синтетического железа. Основная часть железа не расходуется и не выводится из организма, а используется им повторно. Это означает, что излишек железа, не связанный с гемоглобином крови или другими белками, и не используемый для биохимических потребностей организма, «блуждает» по телу в виде «свободного железа», подвергаясь процессу свободнорадикального окисления. Препараты железа принимают длительно, до насыщения депо железа и исчезновения симптомов анемии, затем продолжают поддерживающую терапию (желательно, принимая ежедневно профилактические, низкие дозы натурального ферритина).

Источники гемового железа 

печень телячья

сердце 

говяжий язык

мидии 

мясо кролика

устрицы 

мясо индейки 

мясо курицы 

телятина

говядина 

скумбрия 

Источники негемового железа

грибы сушеные 

морская капуста

семечки тыквы 

яблоки сушеные 

груша сушеная 

фасоль

шиповник 

горох

гречка

орехи 

Железо не стоит принимать при воспалительном процессе, т.к. железо является усилителем воспаления, и при дисбактериозе (например, избыточном росте Candida) тоже не стоит, т.к. патогенная микрофлора использует все железо для своего роста, ничего не оставляя «хозяину».Важно отметить, что уровень ферритина может быть «высоким» при наличии воспалительных заболеваний. При повышенном СОЭ уровень ферритина необходимо делить. Исследования финского учёного Юкки Салонена также доказали, что «плохой» холестерин превращается в холестериновые бляшки на стенках сосудов и артерий лишь в окисленном состоянии, и поэтому особому риску атеросклероза подвергаются люди с высокой концентрацией железа или меди в организме. И в этом процессе окисления также замешан повышенный гомоцистеин. Тем, кто подозревает, что у них может быть повышен гомоцистеин, хорошо держатся подальше от продуктов питания и добавок, содержащих железо или медь (т.е. если есть повышенный гомоцистеин и пониженный ферритин одновременно, сначала снижаем гомоцистеин, потом повышаем железо.). Гомоцистеин обладает атерогенным действием и подвергается окислительно-восстановительным преобразованиям в присутствии ионов металлов с переходной валентностью (железо, медь), в результате чего образуются свободные радикалы, приводящие к окислительному разрушению липопротеинов низкой плотности и образованию холестериновых бляшек. Могут помочь высокие дозировки вит Е. В одном исследовании витамин Е необходимо было увеличить в три раза, чтобы предотвратить гомоцистеин от окисления ЛПНП в присутствии железа. (железо и вит Е следует принимать раздельно, с большой разницей по времени приема друг от друга). По той же причине- не нужно принимать железо при повышенном уровне ЛПНП (липопротеиды низкой плотности, «плохой холестерин»).

Препараты железа нужно запивать кислым напитком (чайная ложка яблочного уксуса в стакане воды) или с витамином С. Также хорошо совмещать с фолиевой кислотой! Не рекомендуется принимать железо вместе с кальцием, и продуктами его содержащими (молочка), цинком, черным чаем, гормонами щитовидной железы. Витамин Е плохо совместим с железом. Железо снижает усвоение марганца. Витамин А позволяет использовать запас железа, находящегося в печени. L-лизин — незаменимая аминокислота, которая способствует накоплению железа. При выпадении волос, которое бывает при железодефиците, также полезен L-цистеин. L-цистеин – важная составляющая кератина. Чем выше содержание L-цистеина в ткани, тем прочнее ногти и волосы. L-цистеин в сочетании с другими протеинами формирует волосяной стержень.

Оцените статью
Рейтинг автора
4,8
Материал подготовила
Татьяна Лапшаева
Нефролог, врач высшей категории, стаж более 20 лет
А как считаете Вы?
Напишите в комментариях, что вы думаете – согласны
ли со статьей или есть что добавить?
Добавить комментарий