Аутоантитела к фосфолипидам могут способствовать образованию тромбов при COVID-19

Опубликовано пт, 16/11/2018 — 14:39

       Антифосфолипидный синдром (APS) является протромботическим состоянием, по сути , рецидивирующим сосудистым тромбозом и / или связан с некоторыми состояниями при беременности , характеризующимся  присутствием циркулирующих антифосфолипидных антител. Вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) является важной особенностью APS. Имеются ограниченные данные о психопатологических  синдромах, возникающих в связи с APS, в частности  о мании, связанной с APS.

    Антифосфолипидный синдром (APS), также известный как синдром Хьюза, является аутоиммунным состоянием, характеризующимся рецидивирующим артериальным или венозным тромбозом и / или «болезнью беременности»  в присутствии устойчиво положительных циркулирующих антифосфолипидных антител (т.е. антикардиолипинового антитела или волчаночного антикоагулянта).

     Антифософлипидный синдром может затронуть несколько систем органов, и проявляться широким спектром клинических признаков, включая нейропсихиатрическую патологию, описан у пациентов с APS.  APS является приобретенным гиперкоагуляционным состоянием, чаще всего встречающимся у молодых людей среднего возраста, но также иметь место у детей и пожилых людей.  Распространенность APS неизвестна, но распространенность антифосфолипидных антител (aPL) в общей популяции составляет 2-5%.

     Участие ЦНС является важной особенностью APS, и это было хорошо описано многими исследователями . И тромботические неврологические события, и «нетромботические симптомы» ЦНС связаны с APS. Неврологические заболевания , такие как инсульт и мигрень, среди наиболее распространенных клинических признаков, сопровождающихся антифосфолипидным синдромом ( около 20% случаев) . Сообщалось также о других неврологических синдромах, включая эпилепсию, нарушения когнитивной сферы, деменцию, хорею, синдром рассеянного склероза (MS), синдром Гийена-Барре и сенсоневральную потерю слуха.

        Несмотря на частое участие ЦНС в APS, было неожиданно мало исследований психических расстройств, связанных с этим аутоиммунным синдромом. Психические расстройства , такие как психоз, бред, депрессия, тревога  и агрессивное поведение, были описаны в связи с aPL и APS.  Обнаружена повышенную распространенность антикардиолипиновых антител ( aCL) , волчановочного антикоагулянта ( LA) у больных с психическими расстройствами. Такеж было показано , что эти антитела не являются результатом влияния психофармакологического лечения.

              Антифосфолипидный синдром (APS)  может прогнозировать развитие психоза за многие годы до появления других соматических симптомов. Chinnery et al. ( 1997) сообщали о случаях молниеносной энцефалопатии, связанной с катастрофическим повышением APS, состоянием, при котором несколько сосудистых окклюзий происходят в нескольких системах в течение относительно короткого периода времени, что приводит к недостаточности многих органов и высокой смертности. Депрессия и агрессивное поведение , связанное с APS также упоминается в литературе. Пациенты с депрессией имели нейробиологические данные (включая раздражительность, лабильность настроения, суицидальные мысли, замедленное мышление, акатизию и нарушения движенияй, и было установлено, что они имеют повышенные титры aPL и / или APS.

               Двумя наиболее распространенными клиническими проявлениями APS являются венозный тромбоз и церебральная ишемия из-за артериального тромбоза. Приблизительно 5% -10% пациентов с тромбозом глубоких вен имеют APS.   Следовательно, гиперкоагуляция , как полагают, является основным механизмом поражения нервной системы . Патогенез тромбоза не полностью известен , но ясно , что aPL — аутоантитела, направленные против бета- 2- гликопротеина-1 (белок плазмы) или протромбина. Эти комплексы антиген-антитело впоследствии связывают анионные фосфолипиды на эндотелиальной стенке. В результате происходит изменение регуляции свертывания крови, приводящее к прокоагулянтному состоянию.

         Различные другие связанные с APS неврологические синдромы, такие как атрофия зрительного нерва, головные боли, когнитивная дисфункция, психоз, депрессия, поперечная миелопатия, болезнь, подобная рассеянному склерозу (MS), эпилепсия и хорея часто не могут быть отнесены исключительно к гиперкоагуляции.  Исследования показали, что aPL может оказывать более непосредственное воздействие на ЦНС, а модели на животных поддерживают этот возможный механизм. Например, гиперактивность и тревожное поведение наблюдались на животных моделях APS и aPL, особенно после длительного воздействия на антитела. Было высказано предположение, что aPL-опосредованное связывание нейронов или глиальных клеток впоследствии нарушает их функционирование. Другие исследования показали, что aPL связывается с тканью мозга и ингибирует пролиферацию астроцитов.

         Роль aPL в развитии нейропсихиатрических синдромов была детально изучена у пациентов с еще одним  аутоиммунным синдромом —  системной красной волчанкой (СКВ), у которых распространенность  aPL составляет от 25% до 50%;. Полученные данные показывают, что некоторые антигены в головном мозге, включая фосфолипиды, могут стать мишенью опосредованной аутоантителами нейрональной дисфункцией или обусловлены цитотоксичностью и, таким образом, вызвать клинические нейропсихиатрические симптомы у пациентов с системной красной волчанкой. Однако не все исследования системной красной волчанки  согласуются с этой гипотезой; причем некоторые исследователи не обнаружили существенной связи между aPL и аномальными находками при исследований МРТ мозга, SPECT или PET.

         Как упоминалось ранее, aPL может присутствовать у здоровых людей. Распространенность aPL у здоровых детей может достигать 11% -28%. Кроме того, исследования здоровых пожилых людей свидетельствуют о том, что титры aPL могут увеличиваться  с возрастом. Кроме того, хотя aPL может присутствовать как у пациентов, так и у нелеченных больных , несколько фармакологических методов лечения, включая нейролептический эффект хлорпромазина, были связаны с aCL и LA. Однако aPL, возникающие в результате воздействия лекарственного средства, обычно не связаны с тромботическими событиями / потерей плода и обычно являются изотипом IgM, в отличие от изотипа IgG. В то время как никакая причинно-следственная роль aPL при появлении  нейропсихиатрических симптомов не может быть продемонстрирована , семейный анамнез нередко выявляет аналогичные психические расстройства и тромбоза, что подтверждает гипотезу о том, что психопатологические  синдромы могут возникать в сочетании с APS. Известно, что родственники пациентов с APS чаще имеют aPL и APS.

         В отдельных отчетах описано устранение  APS-ассоциированных симптомов, таких как мигрень, деменция или когнитивная дисфункция в ответ на антикоагулянты. Подобные эффекты антикоагулянтной терапии на психопатологические симптомы у пациентов с APS возможны, но не были описаны. Трудно установить точную роль антикоагулянтной терапии на психические расстройства. Психопатологические симптомы из-за органических этиологий, таких как инсульт, дисфункция щитовидной железы и СКВ, часто улучшаются после лечения основного заболевания. Является ли это истинным в APS, остается неизвестным.

Категория сообщения в блог:  Биологическая психиатрия 18.06.2020 18.06.2020 Подготовила Ирина Конова

Ученые из США выявили антитела к фосфолипидам (aPL) в крови пациентов с COVID-19 и продемонстрировали связь их концентрации с клиническими показателями. Эксперименты in vitro и in vivo подтвердили способность aPL стимулировать нетоз и образование тромбов.

image Молекула кардиолипина. Credit:  molekuul | 123rf.com Подготовила Ирина Конова

Известно, что при COVID-19 повышена вероятность образования тромбов в артериях и венах. Угрожающая жизни тромбофилия также развивается при антифосфолипидном синдроме (АФС) — заболевании, при котором вырабатываются патогенные аутоантитела (aPL) к фосфолипидам и фосфолипид-связывающим белкам. Согласно литературным данным, вирусные инфекции часто сопровождаются образованием aPL. Появились такие данные и о COVID-19, однако исследования проводились на малых выборках пациентов.

В новой работе группа ученых из США измерила концентрации восьми типов aPL в сыворотке крови 172 пациентов, госпитализированных с подтвержденным COVID-19. Препринт с результатами работы размещен на medRxiv. В ходе исследования оценивались уровни антител к кардиолипину (IgG, IgM и IgA), к бета-2-гликопротеину I (IgG, IgM и IgA) и фосфатидилсерину/протромбину (PS/PT) (IgG и IgM).

У 52% испытуемых детектировался хотя бы один тип aPL; у двух третей из них титр aPL был умеренный или высокий. Чаще всего встречались IgG к PS/PT (24% участников), IgM к кардиолипину (23%) и IgM к PS/PT (18%). Было обнаружено, что титр IgM к кардиолипину в значительной степени коррелирует с уровнями клинических маркеров: эффективностью оксигенации, числом тромбоцитов и нейтрофилов, концентрациями C-реактивного белка, D-димера, кальпротектина и миелопероксидазы. Из всех маркеров наиболее сильные ассоциации с различными aPL демонстрировал кальпротектин — показатель активации нейтрофилов.

Ранее было показано, что apL пациентов с АФС вызывает нетоз. Образование внеклеточных ловушек нейтрофилов также описано у пациентов с COVID-19. Интенсивный нетоз может причинить серьезный вред организму, способствуя распространению воспаления и развитию тромбоза. Ученые выделили из крови aPL-положительных пациентов фракцию IgG и обработали ими нейтрофилы, полученные от здоровых доноров. Интенсивность нетоза при этом увеличивалась вдвое по сравнению с необработанными нейтрофилами.

Далее авторы задались вопросом: могут ли IgG пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, стимулировать тромбообразование. Чтобы это проверить, они выделили фракцию IgG из образцов пациентов с высоким уровнем IgG к PS/PT и ввели ее внутривенно модельным мышам. Анализ крови мышей, проведенный через 24 часа после инъекции, выявил признаки интенсивного тромбообразования.

Таким образом, результаты работы говорят о том, что у значительной доли пациентов с COVID-19 образуются aPL, и эти aPL предположительно вносят вклад в патогенез заболевания. Авторы считают, что одной из стратегий лечения пациентов с COVID-19 и высоким титром aPL может стать применение препаратов, которые обычно назначаются при АФС. При этом к использованию реконвалесцентной плазмы для терапии тяжелой формы коронавирусной инфекции следует относиться с осторожностью. Авторы отмечают, что не имели возможности изучить связь титра aPL с вероятностью тромбообразования на конкретной выборке пациентов, так как они получали антикоагулянты, но рекомендуют включить уровни aPL в число показателей для оценки риска тяжелых осложнений при COVID-19.

Источник

Yu Zuo, et al. // Prothrombotic antiphospholipid antibodies in COVID-19. // medRxiv 2020.06.15.20131607; DOI: 10.1101/2020.06.15.20131607 Добавить в избранное Подписаться

Антифосфолипидный синдром
МКБ-11 4A45
МКБ-10 D (ILDS D68.810)
МКБ-10-КМ D68.61
МКБ-9 ICD9 289.81
МКБ-9-КМ 795.79[1]
OMIM 107320
DiseasesDB 775
eMedicine med/2923 
MeSH D016736

Антифосфолипидный синдром (АФС), или фосфолипидный синдром, или синдром антифосфолипидных антител (АФС или САФА) — аутоиммунное состояние гиперкоагуляции, вызванное антифосфолипидными антителами. АФС провоцирует образование тромбов (тромбоз) как в артериях, так и венах, а также связанные с беременностью осложнения, такие как выкидыш, мертворождение, преждевременные роды и тяжелая преэклампсия.

Диагностические критерии постановки диагноза АФС требуют наличия одного клинического события, такого как тромбоз или осложнение беременности, а также проведения двух анализов крови на антитела, разнесённых по крайней мере на три месяца друг от друга, которые подтверждают наличие либо волчаночного антикоагулянта, либо анти-бета-2-гликопротеина-I.

Антифосфолипидный синдром может быть первичным или вторичным. Первичный антифосфолипидный синдром возникает в отсутствие каких-либо других связанных с ним заболеваний. Вторичный антифосфолипидный синдром встречается совместно с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка (СКВ). В редких случаях АФС приводит к быстрой полиорганной недостаточности вследствие генерализованного тромбоза, это явление называется «катастрофическим антифосфолипидным синдромом» (или синдромом Ашерсона) и ассоциируется с высоким риском смерти.

История открытия

Антифосфолипидный синдром был впервые полностью описан в 1980-х годах после различных предыдущих докладов о специфических антителах у людей с системной красной волчанкой и тромбозом[2][3]. Этот синдром иногда называют «синдромом Хьюза», после того, как ревматолог Грэм Р. В. Хьюз, работавший в больнице Святого Томаса в Лондоне, подробно описал это состояние[3][4].

Симптомы

Наличие антифосфолипидных антител в отсутствие тромбов или связанных с беременностью осложнений не указывает на АФС. Антифосфолипидный синдром может привести к артериальным или венозным сгусткам крови в любых органах, или к связанным с беременностью осложнениям.[5] . У пациентов с АФС наиболее распространенным симптомом является тромбоз глубоких вен нижних конечностей, а также артериальный тромбоз. У беременных женщин, страдающих от АФС, существует повышенный риск повторного выкидыша, внутриутробного ограничения роста плода и преждевременных родов. Часто причиной таких осложнений является плацентарный инфаркт.

К другим общим симптомам, которые не являются частью критериев классификации АФС, относятся низкий уровень тромбоцитов, болезнь клапанов сердца и ретикулярная асфиксия[6]. Существует также взаимосвязь между антифосфолипидными антителами и головными болями, мигренями и осциллопсией. Некоторые исследования показали наличие антифосфолипидных антител в крови и спинномозговой жидкости пациентов с психологическими симптомами[7]. У очень малого количества пациентов первичный АФС приводит к развитию системной красной волчанки.

Патогенез

Факторы риска развития антифосфолипидного синдрома: для первичного АФС — это генетический маркер HLA-DR7, для вторичного АФС — генетические маркеры HLA-B8, HLA-DR2 и DR3-HLA, а также системная красная волчанка или другие аутоиммунные заболевания.

Антифосфолипидный синдром является аутоиммунным заболеванием, в котором антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые антитела и волчаночный коагулянт) взаимодействуют с белками, которые связываются с анионными фосфолипидами на плазматических мембранах. Как и многие другие аутоиммунные заболевания, этот синдром чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Точная причина заболевания неизвестна, но очевидно, что происходит активация системы свёртывания крови. Клинически важные антифосфолипидные антитела (те, которые возникают в результате аутоиммунного процесса) связаны с тромбозом и сосудистыми заболеваниями[8].

Лечение

Часто это заболевание лечится аспирином (реже варфарином), который ингибирует активацию тромбоцитов и выступает в качестве антиагреганта (варфарин — в качестве антикоагулянта, блокируя свертывание крови). Цель профилактического лечения варфарином — поддержание МНО пациента между 2,0 и 3,0. Обычно антикоагулянты не назначаются пациентам, которые не имели тромботических симптомов. Во время беременности вместо варфарина (который может проникать через плаценту и обладает тератогенным действием) обычно применяют гепарин с низким молекулярным весом и низкие дозы аспирина. В трудноизлечимых случаях пациенту может быть назначен иммуноглобулин, а также плазмаферез[9][10].

Прогноз

Долгосрочный прогноз для АФС определяется в основном рецидивом тромбоза, который может возникнуть менее чем у трети больных, иногда, несмотря на антитромботическую терапию.

В популярной культуре

Первичный антифосфолипидный синдром становится окончательным диагнозом пациента в пятом эпизоде шестого сезона сериала «Доктор Хаус». Пациент выздоравливает.

Примечания

  1. Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu — 2018-06-29 — 2018.
  2. Ruiz-Irastorza G., Crowther M., Branch W., Khamashta M.A. Antiphospholipid syndrome (англ.) // The Lancet. — Elsevier, 2010. — October (vol. 376, no. 9751). — P. 1498—1509. — doi:10.1016/S0140-6736(10)60709-X. — PMID 20822807.
  3. 1 2 Hughes G.R. Thrombosis, abortion, cerebral disease, and the lupus anticoagulant (англ.) // Br. Med. J. (Clin Res Ed) : journal. — 1983. — October (vol. 287, no. 6399). — P. 1088—1089. — doi:10.1136/bmj.287.6399.1088. — PMID 6414579.
  4. Sanna G., D’Cruz D., Cuadrado M.J. Cerebral manifestations in the antiphospholipid (Hughes) syndrome (англ.) // Rheumatic Diseases Clinics of North America  : journal. — 2006. — August (vol. 32, no. 3). — P. 465—490. — doi:10.1016/j.rdc.2006.05.010. — PMID 16880079.
  5. Tong M., Viall C. A., Chamley L. W. Antiphospholipid antibodies and the placenta: a systematic review of their in vitro effects and modulation by treatment (англ.) // Human Reproduction  : journal. — 2014. — Vol. 21, no. 1. — P. 97—118. — doi:10.1093/humupd/dmu049. — PMID 25228006.
  6. Rinne T., Bronstein A.M., Rudge P., Gresty M.A., Luxon L.M. Bilateral loss of vestibular function: clinical findings in 53 patients (англ.) // Journal of Neurology  : journal. — 1998. — Vol. 245, no. 6—7. — P. 314—321. — doi:10.1007/s004150050225. — PMID 9669481.
  7. Sokol D.K., O’Brien R.S., Wagenknecht D.R., Rao T., McIntyre J.A. Antiphospholipid antibodies in blood and cerebrospinal fluid of patients with psychosis (англ.) // Journal of Neuroimmunology  : journal. — 2007. — Vol. 190, no. 1. — P. 151—156. — doi:10.1016/j.jneuroim.2007.08.002. — PMID 17868908.
  8. Triplett D.A. Antiphospholipid antibodies. (англ.) // Archives of Pathology & Laboratory Medicine . — 2002. — November (vol. 126, no. 11). — P. 1424—1429. — doi:10.1043/0003-9985(2002)1261424:AA2.0.CO;2. — PMID 12421152.
  9. de Jong P.G., Goddijn M., Middeldorp S. Antithrombotic therapy for pregnancy loss (англ.) // Human Reproduction . — 2013. — Vol. 19, no. 6. — P. 656—673. — doi:10.1093/humupd/dmt019. — PMID 23766357.
  10. Horton J.D., Bushwick B.M. Warfarin therapy: evolving strategies in anticoagulation (англ.) // American Family Physician  : journal. — 1999. — Vol. 59, no. 3. — P. 635—646. — PMID 10029789.

Эта страница в последний раз была отредактирована 20 января 2021 в 20:45.

Антифосфолипидный синдром (АФС) является на сегодняшний день одной из самых актуальных мультидисциплинарных медицинских проблем. За последние два десятилетия распространенность АФС многократно возросла. А поскольку антифосфолипидный синдром является патологией с высоким риском инвалидизации и одной из самых частых причин серьезных нарушений функций женской репродуктивной системы, то становится понятно, почему данной проблеме придается такое огромное медицинское и социальное значение.

Позвоните по телефону или запишитесь на сайте Запись на прием +7 (499) 148-88-66

Наша клиника занимается диагностикой и лечением наследственных заболеваний. Повышенное тромбообразование (тромбофилии) представляет собой фактор риска развития инфарктов, инсультов, тромбозов, послеоперационных осложнений, проблем со здоровьем во время беременности. Мы выявляем повышенную свертываемость и принимаем своевременные меры для предотвращения развития заболевания. 

Тромбофилии – генетически обусловленные заболевания, при которых повышается риск образования тромбов. Образованию тромбов (тромбоза вен) в таком случае чаще всего предшествуют операции, ушибы, длительная неподвижность или некоторые системные заболевания: сахарный диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания и др. Однако в некоторых случаях тромбы образуются спонтанно без видимой причины. Наша основная задача – выявить, в каком именно звене свертывающей системы крови произошёл сбой и своевременно предпринять меры по предупреждению и лечению тромбоза вен.

Диагностика в тромбофилии

Для диагностики наследственных тромбофилий мы предложим Вам провести ряд генетических анализов:

  • Расширенное исследование генов системы гемостаза.
  • Выявление рисков развития тромбозов ( сокращенную или, при необходимости, расширенную панель).
  • Фибриноген-ген, тромбоцитарный рецептор фибриногена.
  • Гипергомоцистеинемия.
  • Гиперагрегация тромбоцитов.

Контроль текущего состояния свертывающей системы крови. В зависимости от результатов генетического исследования крови мы предложим Вам сделать коагулограмму. Обычно мы проверяем показатели (актуальны при тромбозе вен) : АЧТВ, протромбин, протромбиновое время, тромбиновое время, фибриноген, D-димер, антитромбин-III, протеин С, протеин S свободный, обследование на афс. Эти иссследования помогут как в предупреждении, так и в лечении тромбоза вен. При необходимости мы проведем ультразвуковое исследование (УЗИ) сосудов, на предмет наличия тромбов (тромбоз вен) и эмболов.

Данные обследования на тромбофилии помогут предотвратить развитие заболеваний, которые вызваны нарушением в системе свертывания крови (тромбоз вен и т.д.). Это тромбоз различных сосудов, в т.ч. ног и рук, инсульты, инфаркты, трофичекие язвы, тромбоэмболия легочной артерии и т.д.

Будем рады Вам помочь в лечении антифосфолипидного синдрома и тромбоза сосудов!

Оцените статью
Рейтинг автора
4,8
Материал подготовила
Татьяна Лапшаева
Нефролог, врач высшей категории, стаж более 20 лет
А как считаете Вы?
Напишите в комментариях, что вы думаете – согласны
ли со статьей или есть что добавить?
Добавить комментарий